anno 1°  nov. -dic. 98  n.8-9 
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n.4773 del 23 febbraio 1998

 
Intervento pronunciato il 21 settembre 1998 dal Prof. Pepeu in occasione della 5^a Giornata Mondiale dell'Alzheimer celebrata in Palazzo Vecchio a Firenze nel Salone dei Cinquecento

Ringrazio il Sindaco Prof. Primicerio, l'Assessore Dott. Geddes da Filicaia e il Dott. Matera dell'Associazione Italiana Malattia di Alzheimer per l'onore fattomi con l'invito a parlare in questo splendido e glorioso salone in occasione della giornata Mondiale dell'Alzheimer. Ciò mi dà anche l'opportunità di ricordare l'amico e collega Prof. Luigi Amaducci con il quale ho collaborato per molti anni nello studio della malattia di Alzheimer e della sua terapia e onorarne la memoria.

Nei 30 min. della mia relazione cercherò di disegnare un quadro, inevitabilmente superficiale, di questa complessa malattia. Molti dei presenti già la conoscono perché ne vedono i devastanti effetti sui loro cari, altri perché sono coinvolti nella cura e assistenza, per altri è solo una parola sentita in televisione o letta sui giornali. Spero di offrire a tutti una sintetica, corretta e utile visione di insieme della malattia e delle sue possibilità terapeutiche.

il passato
Il declino delle funzioni cognitive che accompagna l'invecchiamento cerebrale è noto fin dall'antichità. Pitagora nel 6° secolo A.C. è forse il primo che descrive la decadenza delle facoltà intellettuali nella vecchiaia alla quale, egli aggiunge, però pochi della specie umana arrivano. L'aspettativa di vita a quei tempi era infatti di 18 anni, pochi quindi erano i vecchi, ancora meno naturalmente quelli affetti da demenza. Virgilio riassume in un verso bellissimo quello che tecnicamente chiamiamo invecchiamento cerebrale "Omnia fert aetas animumquoque":........Tutto, anche la memoria, con il tempo dilegua......(Egloga IX, verso 51, Traduzione Cedrangolo). Ma ciò a cui Virgilio si riferisce non è forse la demenza senile ma quella perdita della memoria che avviene in tutti con il passare degli anni, quella che viene chiamata in inglese "age associated memory impairment", disturbo della memoria associato all'età, che non ostacola la vita quotidiana e il rapporto con gli altri, solo ci imbarazza un po' quando, per esempio, incontrando un conoscente non ricordiamo il suo nome.

Ben diverso il quadro descritto con cruda precisione clinica da Giovenale nel II° Secolo D.C. "Ma di ogni guasto fisico, il peggiore è la demenza, per cui il vecchio più non ricorda il nome dei servi né riconosce il volto dell'amico con cui ha cenato la sera prima, né quello dei figli che ha messo al mondo ed allevati. ....." (Satira X, versi 232- 237; Traduzione Barelli).

Questa è probabilmente la prima  descrizione dei sintomi della demenza senile. Passando attraverso i secoli, ritroviamo ogni tanto in grandi autori scienziati e letterati, quali  Galeno e Bacone, ma anche Chaucer e Shakespeare, descrizioni o riferimenti alla demenza senile.
Ma arriviamo al 1906 anno nel quale Alois Alzheimer a Monaco descrive il primo caso della malattia che riceverà il suo nome. Si tratta di una paziente Augusta D. di anni 51, vista la prima volta nel 1901 a Francoforte e della quale, dopo la morte avvenuta nel 1906, descrive le alterazioni anatomo-patologiche del cervello. Nel lavoro dal titolo "Über einen eigenartigen Schweren Erkrankun-gsprozeß der Hirnrinde.", (Su un singolare processo patologico delle corteccia cerebrale) pubblicato su Neurologisches Zentralblatt 1906; 23: 1129-1136, Alzheimer riporta che "il primo sintomo che la paziente aveva manifestato era stata una intensa gelosia verso il marito. Molto presto un rapido deterioramento del-la memoria per cui non poteva ritrovare la via di casa......talvolta pensava di essere uccisa per cui gridava con forza....."

Negli anni successivi alla pubblicazione del primo, i casi di demenza senile di Alzheimer o malattia di Alzheimer abbreviata comunemente in AD (Alzheimer's Disease) sono molto pochi. Cito i 4 casi, compreso quello di Augusta D. descritti nel 1910 da Gaetano Perusini, un neurologo italiano, stretto collaboratore di Alzheimer. La dettagliata descrizione delle alterazioni anatomo-patologiche fatta da Perusini completò il lavoro di Alzheimer e per molti anni la malattia fu chiamata di Alzheimer-Perusini. Poi, per brevità, il secondo nome fu lasciato cadere.

Fu proprio sulla base delle alterazioni istologiche osservate nel cervello dei pazienti e non dei sintomi che la demenza di Alzheimer fu separata dalle altre forme di demenza e riconosciuta come una malattia autonoma. Tuttavia per decenni la demenza di Alzheimer fu considerata una malattia rara alla quale nei trattati erano dedicate poche righe. Spesso era confusa con la demenza vascolare o altre forme di demenza di natura metabolica e tutti i disturbi della memoria dell'anziano venivano attribuiti erroneamente sia da molti medici che dai  non medici alla "arteriosclerosi cerebrale". Poi, a partire dagli anni 70, la frequenza dei casi di malattia di Alzheimer aumenta progressivamente fino a fare di questa malattia un problema sociale, tanto che ci ritroviamo qui stasera in occasione della Giornata Mondiale proclamata dalla Organizzazione Mondiale della Sanità per portare all'attenzione di tutti l'importanza e gravità di questa patologia. 

Cosa ha determinato questo cambiamento?

le conoscenze  attuali
Prevalenza
Il cambiamento è stato determinato dalla straordinaria trasformazione demografica della società nei paesi definiti sviluppati. Se noi pensiamo che all'inizio del secolo la percentuale delle persone con più di 65 anni nel nostro paese era il 6% della popolazione e oggi supera il 15% e in molte città si avvicina al 20% abbiamo la spiegazione dell'aumento della prevalenza della malattia di Alzheimer. In un complesso di 13 paesi industrializzati europei ed extraeuropei studiati dall'OMS il numero dei cittadini di 80 anni e più è salito da 3.315.000 nel 1950 a 12.600.000 nel 1990.  Se prendiamo in esame la "prevalenza" della malattia di Alzheimer nella popolazione, cioè la percentuale della popolazione affetta dalla malattia in un dato momento, abbiamo i seguenti dati: in tutta la popolazione da 50 anni in su, 2 casi su 10.000 abitanti; da 65 anni in su 300-500; da  80 anni in su 1000 casi su 10.000.

Se quindi ammettiamo che il 10% dei soggetti sopra gli 80 anni vada incontro alla malattia di Alzheimer e consideriamo l'aumento dei soggetti con più di 80 anni nella popolazione, passiamo in 40 anni da 330.000 a 1.260.000 casi nei 13 paesi presi in esame. Ma la malattia può colpire anche ben prima degli 80 anni e pertanto ci troviamo oggi in Italia con più di 300.000 casi che coinvolgono almeno 2 milioni di persone fra familiari e personale addetto all'assistenza. La prevalenza della malattia di Alzheimer è praticamente uguale in tutti i paesi come risulta da uno studio di Amaducci con Rocca e altri collaboratori (Neurology, 40, 1990, 626-631) concernente l'Italia, la Finlandia, il Giappone e gli Stati Uniti. Razza, alimentazione e condizioni generali di vita non sembrano pertanto influire. In Italia nel 1993 la prevalenza era del 2,6% sopra i 60 anni, il numero totale di malati 283.000. Essi erano assistiti nel 3% dei casi dal coniuge, nel 47,7% dai figli, nel 16,5% da altri parenti, nel 4,9% da persone non della famiglia. Da questo emerge chiaramente che 5 anni fa, ma la situazione non è molto cambiata, la famiglia nel suo insieme si faceva carico della cura e dell'assistenza dei pazienti affetti da Alzheimer con un costo settimanale medio, calcolato da Trabucchi e collaboratori, di 582 $ USA nel quale sono compresi anche i mancati guadagni dei famigliari occupati nell'assistenza, del paziente se ancora 50-60enne, la spesa per l'assistenza infermieristica ecc.

Sintomi della malattia
Quali sono i principali sintomi di questa malattia. Essi si dividono in sintomi cognitivi e psichiatrici e sono riassunti nelle Tabelle 1 e 2: Inoltre, vi possono essere spesso dei sintomi   neurologici di cui i più frequenti sono le alterazioni del ciclo sonno-veglia e in fase avanzata i disturbi della deglutizione. 

Da queste tabelle risulta che la sintomatologia della malattia di Alzheimer può essere molto complessa e rendere difficile la diagnosi che richiede quindi una specifica competenza.

Non è questa la sede per esaminare i criteri diagnostici che permettono di distinguere la demenza di Alzheimer da un lato dalle altre forme di demenza e dall'altro da malattie psichiatriche. Va ricordato che la demenza di Alzheimer rappresenta il 57% di tutte le demenze, seguita da quella vascolare con il 13%. Essa è pertanto la forma più frequente di demenza

Alterazioni anatomo-patologiche del cervello
questo punto possiamo chiederci quali sono le cause che determinano la drammatica e complessa sintomatologia che abbiamo descritto. Cosa succede nel cervello di un paziente affetto da questa malattia. La prima osservazione che si può fare confrontando il cervello di un paziente colpito da malattia di Alzheimer con quello di un soggetto normale della stessa età è che è più piccolo, i solchi che delimitano le circonvoluzioni cerebrali sono più profondi, i ventricoli cerebrali sono più ampi. Ciò si può vedere sia al tavolo anatomico, dopo la morte, sia in vita con le immagini ottenute con la risonanza magnetica nucleare. L'esame istologico del cervello affetto da malattia di Alzheimer mette in evidenza una impressionante serie di alterazioni istopatologiche, descritte per la prima volta da Alzheimer e Perusini, elencate nella Tabella 3.

Cause e meccanismi patogenetici
La successiva domanda è: perché nel cervello del malato di AD avvengono queste profonde alterazioni. Quali sono le cause, quali i meccanismi del processo patologico? 
Prima di tutto va precisato che esistono due tipi di malattia di Alzheimer, quello famigliare e quello sporadico. Nel primo tipo la  malattia compare di generazione in generazione in molti membri della stessa famiglia. Vi è una componente ereditaria, di natura genetica. La Scuola del Prof. Amaducci ha contribuito alla identificazione di alcune di queste famiglie e la biologia molecolare ha permesso di identificare e localizzare i geni alterati. Oggi sappiamo che vi possono essere alterazioni nei cromosoma 21, 14,1 e 19 Tuttavia, le forme famigliari di malattia di Alzheimer sono poco frequenti, la grande maggioranza dei casi sono sporadici, cioè isolati, senza che le conoscenze attuali permettano di riconoscere una causa genetica. Perché queste forme insorgano non è noto. Sappiamo che i traumi cerebrali possono essere un fattore di rischio ma gli studi epidemiologici non hanno permesso di identificare cause precise. Le conoscenze attuali permettono tuttavia di ritenere che, sia nei casi famigliari che genetici, la causa delle alterazioni cerebrali sia il depositarsi nel cervello di una proteina alterata, la b-amiloide. Essa costituisce la parte centrale delle numerosissime placche neuritiche che sono la caratteristica istopatologica della malattia. Cominciano ad essere chiarite anche le alterazioni enzimatiche che fanno si che la b-amiloide, normalmente presente nel cervello,  diventi insolubile e precipiti. Essa nella forma insolubile, fibrillare è neurotossica ed è ritenuta responsabile della formazione dei filamenti elicoidali che sotto forma di viluppi sono la seconda caratteristica del cervello colpito da malattia di Alzheimer. Le placche inducono una reazione infiammatoria con attivazione delle cellule gliali e produzione di numerose sostanze dannose per le cellule, quali citochine, nitrossido, radicali liberi, che concorrono sia alla formazione di nuove placche che alla degenerazione dei neuroni. Tutto ciò costituisce quella che viene chiamata la  "cascata amiloide" e rappresenta l'ipotesi patogenetica corrente. Poiché le ricerche in questo campo procedono rapidamente e coinvolgono molti laboratori in Europa e Stati Uniti, i prossimi anni dovrebbero dare una conferma definitiva a questa ipotesi. Ciò è molto importante perché una vera terapia per la malattia di Alzheimer potrà essere quella che impedisce la formazione delle placche. 

Terapia
ra le molte cellule nervose che degenerano e muoiono nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer, particolarmente vulnerabili sono i neuroni colinergici del cervello anteriore. Le ragioni di   questa vulnerabilità non sono note ma fin dal 1976 è stato dimostrato che essi diminuiscono fortemente, fino alla quasi totale scomparsa, nel cervello di soggetti colpiti da malattia di Alzheimer. I neuroni colinergici sono così chiamati perché comunicano con le altre cellule del cervello mediante la liberazione dalle loro terminazioni di un neurotrasmettitore detto acetilcolina. Nel cervello dei malati di Alzheimer manca quindi acetilcolina. I neuroni colinergici posti in alcuni nuclei del cervello anteriore, quali il nucleo basale di Maynert, il setto, la banda diagonale, hanno un ruolo fondamentale in alcuni processi cognitivi, per esempio la memoria di lavoro, la memoria spaziale e nel mantenere i livelli di attenzione. Ciò è stato dimostrato sia nell'uomo che nell'animale da esperimento, come si può vedere nella Tabella 4 nella quale è riassunto un esperimento condotto dai miei collaboratori nel Dipartimento di Farmacologia dell'Università di Firenze. 
I livelli extracellulari di acetilcolina sono misurati mediante microdialisi, il riconoscimento degli oggetti è espresso come rapporto fra il tempo che il ratto dedica a esplorare un oggetto nuovo e quello dedicato a un oggetto già visto 60 min prima. Le differenze fra ratti giovani e vecchi e fra ratti vecchi trattati e non trattati sono statisticamente significative. 

I dati presentati mostrano che i ratti vecchi hanno livelli di acetilcolina più bassi di quelli giovani e non sono più in grado di riconoscere un oggetto visto 60 min prima. Pertanto anche negli animali vecchi vi è una perdita di memoria, simile a quella che si riscontra nell'uomo, anche senza l'insorgenza di una patologia cerebrale. Il trattamento con il metrifonato, un farmaco che aumenta i livelli di acetilcolina ed è attualmente sperimentato in clinica per la cura dell'Alzheimer, aumenta i livelli di acetilcolina nei ratti vecchi e ripristina la capacità di riconoscere un oggetto noto. Questo esperimento dimostra che gli animali da laboratorio rappresentano un modello molto utile per lo studio dei meccanismi della memoria e per dimostrare la potenziale utilità di nuovi farmaci.
Sulla base delle osservazioni che  nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer vi è una degenerazione di alcuni gruppi di neuroni colinergici e degli esperimenti condotti negli animali, dei quali è stato dato un esempio, il primo tentativo terapeutico per migliorare i disturbi cognitivi è stato quello di aumentare i livelli di acetilcolina. Dei numerosi farmaci provati, a partire dall'inizio degli anni 80 in poi, hanno dimostrato una certa efficacia gli inibitori delle colinesterasi. Le colinesterasi sono gli enzimi deputati a distruggere rapidamente l'acetilcolina liberata dalle terminazioni nervose in modoche un nuovo segnale possa passare da una cellula nervosa all'altra.

Il primo inibitore delle colinesterasi messo in commercio negli Stati Uniti e in pochi altri paesi nel 1995 è stata la tacrina (Cognex). La sua tossicità, soprattutto epatica, ne ha frenato la diffusione e non è mai stato registrato in Italia. Lo scorso anno è stato introdotto in Italia il donepezil (Aricept o Memac) che si è rivelato molto più maneggevole. Prossimamente dovrebbero essere disponibili anche la rivastigmina e il metrifonato. 

Un esempio dei risultati clinici che si possono ottenere con questi farmaci è presentato nella Tabella 5.

Lo ADAS-Cog Test è una scala di valutazione dei disturbi cognitivi. I numeri riportati nelle colonne placebo e linea di base indicano le differenze alla fine del trattamento rispetto al punteggio all'inizio del trattamento (linea di base) o rispetto a quello di un gruppo simile di pazienti trattati con una sostanza inerte (placebo). Si può notare che il miglioramento effettivo, rispetto alla linea di base, è molto piccolo mentre è rilevante la differenza fra i soggetti trattati e i non trattati. Questo significa che il decorso della malattia è stato rallentato dal trattamento farmacologico. Pertanto con questa terapia sintomatica non dobbiamo attenderci che il paziente riacquisti molto della memoria persa ma dobbiamo accontentarci di stabilizzare la malattia. Se ciò permette al paziente di mantenere un buon grado di autonomia nella vita quotidiana e di conservare un certo livello di vita di relazione, il vantaggio per lui e per chi lo assiste può essere rilevante. L'esame della tabella permette di rilevare che l'efficacia terapeutica dei tre prodotti, nei soggetti che rispondono, è simile ma che purtroppo solo una parte dei pazienti risponde alla terapia.

Tuttavia un vero confronto fra i tre farmaci potrà essere fatto quando saranno tutti tre in commercio e saranno stati usati da un maggior numero di pazienti.

Numerosi altri farmaci sono stati proposti nel corso degli ultimi 20 anni per il trattamento dei disturbi cognitivi della malattia di Alzheimer, dai nootropi, alle preparazioni di Ginko Biloba, alla selegilina. I risultati ottenuti sono modesti e non sono mai stati condotte sperimentazioni cliniche su larga scala, quali quelle eseguite con gli inibitori delle colinesterasi, che abbiano convalidato la loro efficacia terapeutica.

Come abbiamo detto nei paragrafi precedenti, la malattia di Alzheimer è caratterizzata non solo da sintomi  cognitivi ma anche da sintomi psichiatrici e neurologici. Per controllare questi sintomi possono essere usati farmaci antidepressivi, antipsicotici e ipnotici. Sta al medico curante identificare, fra i molti farmaci appartenenti a questi gruppi, i più adatti alle condizioni del paziente. 

Va tuttavia tenuto presente che l'uso di farmaci antipsicotici e ipnotici è accompagnato in genere da un peggioramento dei sintomi cognitivi per cui il medico curante e i famigliari si trovano spesso nella difficile e dolorosa necessità di eliminare gli ultimi barlumi di memoria e di identità personale di pazienti agitati, aggressivi, deliranti per garantire il riposo e un minimo di tranquillità a chi li assiste.

La Tabella 6 elenca quelli che sono ritenuti i fattori protettivi nei riguardi della malattia di Alzheimer, cioè i fattori che riducono il rischio di esserne colpiti.
L'identificazione di questi fattori è basata principalmente su studi di tipo epidemiologico. E' stato infatti visto che chi ha nel plasma lipoproteine di tipo E2 ed E3 ha minore rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer di chi ha lipoproteine di tipo E4; queste differenze hanno pertanto una base genetica. Ugualmente è stato visto che nei soggetti che hanno frequentato le scuole superiori e l'università vi è una minore incidenza di Alzheimer; se ciò sia dovuto al fatto, sicuramente accertato, che l'apprendimento aumenta il numero dei contatti fra cellule nervose e rende pertanto il cervello capace di sopportare meglio i danni o ad altre ragioni, deve essere ancora chiarito. E' stato invece ormai confermato che pazienti che hanno assunto farmaci antinfiammatori per un lungo periodo di tempo, a causa di malattie di natura osteoarticolare, per esempio, hanno un rischio minore di avere la malattia di Alzheimer ed è stato anche dimostrato che il trattamento con antinfiammatori rallenta il decorso della malattia. Si ritiene che ciò sia dovuto al fatto che questi farmaci attenuano la risposta infiammatoria indotta nel cervello dalle placche amiloidee, interrompendo il circolo vizioso che abbiamo descritto più sopra. Sempre studi epidemiologici hanno dimostrato un minor rischio di Alzheimer nelle donne che fanno o hanno fatto uso di terapia sostitutiva con estrogeni nel periodo post-menopausa, presumibilmente per un effetto trofico di questi ormoni sulle cellule nervose, in particolare colinergiche. Infine, anche se le prove epidemiologiche sono ancora molto limitate, si ritiene che l'assunzione di farmaci antiossidanti, in particolare la Vitamina E, riduca il rischio e rallenti il decorso della malattia di Alzheimer.

Ciò spinge una larga parte della popolazione anziana degli Stati Uniti ad assumere quotidianamente larghe dosi di questa vitamina. Non ha trovato invece alcuna conferma l'osservazione che il fumare possa essere un fattore protettivo per l'azione della nicotina sulle cellule nervose.
 

Quali sono le speranze per il futuro ?
Dopo questa rapida analisi delle nostre conoscenze attuali, ci possiamo chiedere quali sono le speranze di disporre in futuro di una cura della malattia di Alzheimer A lungo termine: possiamo attenderci che la ricerca sviluppi farmaci che agiscono sui meccanismi patogenetici della malattia, ad esempio impedendo la deposizione di amiloide. Purtroppo, malgrado lo sforzo di un gran numero di laboratori in Italia e all'estero, i tempi per arrivare a questo risultato sono, prevedibilmente, dell'ordine di un decennio.

A breve termine: un uso attento dei farmaci disponibili può 1) portare ad un rallentamento del decorso della malattia ritardando la fase nella quale il paziente perde completamente l'autosufficienza; 2) permettere di controllare i sintomi   psichiatrici e neurologici che più pesano sui famigliari.

Inoltre un grande aiuto può venire dallo sviluppo di una rete assistenziale, soprattutto sotto forma di centri per il ricovero diurno, per la quale è fondamentale l'impegno dei politici che devono fornire le risorse finanziarie. 
In questi centri, alcuni dei quali sono in funzione con successo, si possono utilizzare le terapie non farmacologiche, di tipo comportamentale, con le quali si ottengono risultati importanti nel controllo dei sintomi e si alleggerisce il peso assistenziale ed economico sulle famiglie. 

Bisogna fare si che le famiglie non si sentano sole di fronte a una malattia che, prendendo a prestito una frase del recente libro di Trabucchi (M. Trabucchi, Le Demenze, UTET, Milano, 1998) è "una sfida al progresso" in quanto è una conseguenza di quel progresso che ha portato in un secolo l'aspettativa di vita da 40 a 76 anni. 
Pertanto da un lato dobbiamo potenziare la ricerca biomedica, dall'altro dobbiamo stimolare la solidarietà della società con un maggior impegno del Servizio Sanitario Nazionale e delle strutture assistenziali locali. 

Per raggiungere questo dobbiamo sostenere l'opera dell'A.I.M.A., l'Associazione Italiana Malattia di Alzheimer e ottenere l'attenzione e la partecipazione dei politici e di tutti i cittadini.