RICERCA

Luigi Murri - Alfonso Iudice 

Nuove prospettive
di terapia 
farmacologica 
Nell’ultima decade notevoli progressi sono stati compiuti nella conoscenza dei meccanismi neurofisiopatologici alla base della malattia di Alzheimer (AD) e nella postulazione delle strategie di intervento terapeutico neurofar-macologico. In quest’ultimo settore un notevole sforzo dei ricercatori in tutto il mondo e della attività di ricerca finanziata dalle più importanti aziende farmaceutiche ha permesso di poter disporre nella pratica clinica di molecole in grado di migliorare le funzioni cognitive e di converso la qualità di vita dei pazienti e dei loro familiari. Siamo tuttavia ancora lontani dal disporre di presidi farmacologici in grado di prevenire la malattia o di rallentarne considerevolmente l’evoluzione, due aspetti che rappresentano l’obiettivo terapeutico più importante nella AD.
Nella AD infatti è presente un graduale declino in 3 principali domini: cognitivo, comportamentale e funzionale. Un trattamento farmacologico ideale dovrebbe avere come bersaglio questi tre aspetti globalmente considerati. I farmaci attualmente a disposizione migliorano solo in parte i sintomi cognitivi e comportamentali, ma non arrestano l’evoluzione della AD. 		  


Luigi Murri


L’efficacia dei trattamenti farmacologici di cui disponiamo oggi è relativamente modesta sul piano clinico e limitata per intensità e durata. Purtuttavia si tratta di presidi terapeutici riconosciuti utili nell’impiego nelle fasi iniziali della malattia, in pazienti con forme lievi/moderate di AD, ed incoraggiano a proseguire con impegno in questa direzione. 
Un obiettivo terapeutico “composito” nella AD probabilmente richiede l’utilizzo di più farmaci che agiscano sui diversi aspetti patogenetici della malattia; le evidenze scientifiche disponibili attualmente depongono per un maggior impatto terapeutico di una farmacoterapia combinata rispetto all’impiego di un singolo farmaco Nuove evidenze scientifiche su terapie alternative nella AD compaiono a ritmo sostenuto, a testimonianza di un impegno massiccio di risorse scientifiche ed economiche. 

 Ciò non di meno, la eterogeneità della AD, l’insuf-ficiente conoscenza dei meccanismi fisio-patologici e la mancanza di un trattamento di riferimento rappresentano i principali ostacoli ad uno sviluppo rapido di nuove terapie farmacologiche.

Principali terapie farmacologiche disponibili.
Se tralasciamo di considerare i farmaci “nootropi” classici (piracetam, oxiracetam, piritinol, pramiracetam, aniracetam) ovvero i farmaci che modificano la funzionalità delle membrane neuronali (fosfatidilserina, citicolina, gangliosidi), che non hanno in generale prodotto evidenze robuste di efficacia nella AD, l’approccio farmacologico attuale alla AD si basa principalmente su molecole in grado di migliorare gli aspetti cognitivi, agendo sulla trasmissione coli-nergica nel sistema nervoso centrale. In linea teorica, tutti i farmaci in grado di aumentare la ridotta disponibilità sinaptica di acetilcolina (Ach), principale neurotra-smettitore implicato nelle attività mnesiche e cognitive, hanno un potenziale di impiego
* Luigi Murri, Alfonso Iudice
Dipartimento di Neuroscienze, Clinica Neurologica Università di Pisa
terapeutico nella AD. Questi posso essere schematicamente suddivisi in: 1. farmaci precursori dell’Ach, 2. farmaci che inibiscono la degradazione di Ach, 3. farmaci agonisti dei recettori dell’Ach.
Scarsa efficacia clinica hanno mostrato i primi tentativi terapeutici con i precursori dell’Ach come fosfatidilcolina (lecitina) ecolina. Di scarsa utilità appaiono altresì gli agonisti non selettivi (pre- e post-sinaptici) della Ach come arecolina, pilocarpina
 
 





Alfonso Iudice

 

 oxotremorina, betanecolo. I farmaci colinergici più selettivi a livello post-sinaptico, e segnatamente gli inibitori della acetilcolinesterasi (AchE), principale enzima degradante l’Ach, resisi disponibili dai primi anni ’90, rappresentano l’unica classe terapeutica attualmente indicata nella AD.
Tacrina è il capostipite di questa classe di farmaci colinergici più selettivi. Introdotta negli Stati Uniti nel 1993, i risultati incoraggianti evidenziati nei primi trials clinici non sono stati confermati in tutti i pazienti: sono emersi successivamente all’impiego clinico importanti segni di epatotossicità che hanno determinato la rinuncia al suo impiego terapeutico, anche se si è mostrata soddisfacentemente efficace nel ridurre il deterioramento cognitivo nel lungo termine nei pazienti tolleranti (Qizilbash et al., 1998).
Donepezil, inibitore reversibile e selettivo della AchE, introdotto in commercio nel 1997, ha mostrato di causare effetti collaterali notevolmente minori di tacrina con una efficacia almeno pari. I risultati positivi, in termini di miglioramento delle capacità mnestiche e delle funzioni cognitive, ottenuti per periodi di trattamento fino a 24 settimane, ad una dose iniziale di 5 mg/die in pazienti con AD di intensità lieve o moderata, sono stati di recente confermati anche		 per trattamenti più prolungati, alla dose piena di 10 mg/die, ed in pazienti con quadri più avanzati di AD (Birks & Melzer, 1998; Gauthier, 1999). 
Di recente è stata introdotta in commercio la rivastigmina, un  farmaco colinergico con analogo meccanismo d’azione di donepezil. A fronte di un pari beneficio terapeutico, a dosi giornaliere di 6-12 mg, rivastigmina mostra un profilo di efficacia e tollerabilità dose-correlato, che pertanto richiede una attenta individualizzazione della posologia (Rösler et al., 1999; Bayer, 1999). 
A causa della loro non specificità d’azione sulla trasmissione colinergica centrale gli inibitori della colinesterasi sono tuttavia responsabili di una serie di effetti indesiderati di tipo colinergico periferico, con  frequenza variabile tra il 7 ed il 30% dei pazienti, per lo più a localizzazione gastro-enterica, rappresentati da nausea, vomito,  diarrea e dolore addominale. Si tratta tuttavia di farmaci sintomatici, il cui maggior contributo al paziente è rappresentato dal miglioramento dei disturbi della memoria e delle altre funzioni cognitive. I colinergici non modificano la storia naturale della malattia, cioè non ne rallentano la progressione (Flicker, 1999). L’efficacia clinica a lungo termine non è ancora nota, e potrebbe essere inficiata sia dall’andamento

 
progressivo della malattia che anche a causa dei meccanismi di plasticità neuronale che conseguono all’inibizione continua dell’enzima. Un’evidenza importante che emerge dall’esperienza clinica è tuttavia rappresentata dal fatto che l’effetto terapeutico è modesto in alcuni pazienti ma più rilevante in altri, per cui appare necessaria una attenta selezione dei pazienti da trattare, con elementi di predittività di cui attualmente non disponiamo. Un altro aspetto limitante il loro impiego clinico diffuso è rappresentato dal costo elevato, attualmente non supportato dal Servizio Sanitario Nazionale dei Paesi nei quali sono disponibili.
Nuovi farmaci ad azione colinergica
Pur non essendo attualmente disponibili in commercio, altri nuovi farmaci con meccanismo d’azione di tipo colinergico sono in fase avanzata di sviluppo clinico e pertanto la loro disponibilità è prevedibile a breve termine. 
Nefiracetam è un derivato pirrolidonico con un meccanismo d’azione multiplo sui diversi neurotrasmettitori, attualmente in fase precoce di sviluppo clinico (Goa & Benfield, 1996).
Nella classe degli inibitori della AchE sono in sviluppo la fisostigmina a rilascio controllato (Thal et al., 1999), la galantamina (Davis, 1999) ed il metrifonato (che anche se non è un inibitore dell’AchE, viene convertito ad un metabolita che ha questa attività, con inibizione irreversibile della AchE) (Williams, 1999).  Lo sviluppo clinico di altri farmaci della stessa classe, la velnacrina e l’eptastigmina, è stato interrotto per la comparsa rispettivamente di effetti avversi epatici ed ematologici (Antuono, 1995; Imbimbo et al., 1999).
La fisostigmina, che è stato il primo inibitore della AchE scoperto, di origine vegetale, per le sue caratteristiche cinetiche di breve emivita plasmatica, non è utilizzabile nella AD. Tuttavia è in fase avanzata di sperimentazione una formulazione farmaceutica a rilascio controllato in grado di garantire concentrazioni plasmatiche del farmaco più stabili per somministrazione giornaliera unica. Gli studi clinici disponibili con galantamina e metrifonato sembrano indicare una buona efficacia dei due farmaci, con un profilo di tollerabilità correlato con la dose tuttavia ancora da confermare.
Particolarmente promettente appare lo sviluppo di una nuova formulazione per questi ultimi inibitori della AchE, rappresentata dalla preparazione per somministrazione transdermica, già attuata con altri farmaci in altre indicazioni terapeutiche, che consentirebbe di assicurare una maggiore biodisponibilità dei farmaci ed una migliore compliance del paziente per il trattamento cronico (Moriearty, 1995).
Altri farmaci in sviluppo appartengono alla classe dei colinomimetici, molecole cioè in grado di stimolare specificamente i recettori post-sinaptici dell’Ach di tipo muscarinico: milamelina, sabcomelina, talsaclidina, xanomelina. Al contrario degli inibitori della AchE, tali agonisti recettoriali muscarinici hanno il vantaggio teorico di agire indipendentemente dalla densità dei neuroni colinergici residui.
 		 Per questi nuovi farmaci le evidenze emergenti dagli studi clinici iniziali indicano una buona efficacia terapeutica associata però ad una difficoltà di determinazione delle dosi tollerate dal paziente.
Per alcuni di essi (xanomelina) il ridotto indice terapeutico ha indotto una precoce interruzione dello sviluppo clinico (Cutler & Sramek, 1995).
Anche se scarsa attenzione è stata posta sul ruolo dei recettori nicotinici nella AD, alcuni farmaci agonisti nicotinici sono attualmente in sviluppo (cytisina, epibatidina, lobelina).
Nuove prospettive terapeutiche
L’obiettivo principale dello sviluppo di nuove strategie terapeutiche nella AD è quello di modificare la storia naturale della malattia, attraverso la prevenzione dei processi patologici alla base della stessa ovvero mediante un rallentamento della progressione  (Diaz-Brinton & Yamazaki, 1998).  L’approccio preventivo si basa sulla neuroprotezione, con l’intento di prevenire sia le lesioni primarie, specificamente le placche neuritiche e la degenerazione neurofibrillare, ovvero le lesioni secondarie, come l’attivazione microgliale, i difetti della omeostasi del calcio e lo stress ossidativo. 
Tale approccio include lo studio di farmaci inibenti la glicazione proteica (tenilsetam), calcio-antagonisti (per es. nimodipina), farmaci antiinfiammatori (per es. indometacina, aspirina e diclofenac) in grado di prevenire la distruzione neuronale immuno-mediata (Flyn & Theesen 1999), e fattore di crescita neuronale  in grado di proteggere specifiche popolazioni neuronali. Un posto particolare rivestono in questa prospettiva profilattica l’impiego della terapia estrogenica e la terapia genica.
Farmaci che inibiscono l’iperattività delle MAO-B ed innalzano i livelli delle catecolamine cerebrali (selegilina) o che proteggono contro il danno ossidativo (vitamine A, C ed E), utilizzati da soli o in combinazione, hanno mostrato di poter ridurre il danno neuronale e rallentare la progressione della AD (Sano et al., 1997), pur in presenza di alcune limitazioni di tipo metodologico negli studi condotti. 
Una recente meta-analisi degli studi clinici condotti con estratto di Ginko biloba (Oken et al., 1998) ha mostrato effetti significativi sulle funzioni cognitive. Al pari, dati preliminari indicano negli agonisti recettoriali degli aminoacidi eccitatori (per es. memantina) prospettive di impiego nella AD.
Il fattore di crescita neuronale (NGF), che previene nell’animale la degenerazione dei neuroni colinergici, non è utilizzabile in clinica perché inattivo per via orale e parenterale. Sono in sviluppo agonisti del NGF, come cerebrolisina, in grado di superare la barriera ematocerebrale. 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

 Per queste molecole disponiamo attualmente di dati pre-clinici incoraggianti, non ancora corroborati però da evidenze cliniche rilevanti (Grundman et al., 1998).
Dati osservazionali hanno mostrato nelle donne in postmenopausa trattate con estrogeni una riduzione significativa del rischio di sviluppare AD. Questi dati, che necessitano della conferma mediante studi clinici ad hoc prospettici (Tang et al., 1996), porrebbero l’attenzione  sull’attività sia antiossidante che antiinfiammatoria degli estrogeni nella prevenzione della AD. 
Lo sviluppo di una terapia genica, basata sull’individuazione di  4 differenti geni associati alla AD (Felician & Sandson, 1999), soffre degli stessi problemi che riguardano la terapia farmacologica, per la presenza di numerosi ostacoli da superare prima che la terapia genica possa diventare una realtà. L’approccio genetico ha come obiettivo la salvaguardia delle popolazioni neuronali residue,  ovvero la rigenerazione dei neuroni cerebrali. In tale prospettiva un ostacolo rilevante è rappresentato dalla complessa etiologia dell’AD: poiché la malattia colpisce sistemi neuronali diversi non è chiaro se sia possibile attuare una terapia appropriata intervenendo su un singolo gene.
E’ verosimile che una malattia complessa coma la AD sia improbabile che risponda ad una monoterapia (Drachman & Leber, 1997). Farmaci inibitori della formazione o del deposito di betaamiloide, come CEP 431, somministrati insieme agli inibitori della AchE in terapia combinata (Knopman et al., 1998) rappresentano possibili candidati, ed hanno mostrato risultati promettenti usati da soli. Concettualmente interessante potrebbe essere l’associazione degli inibitori dell’AchE con gli agonisti colinergici M  .
Le direzioni da percorrere nella ricerca farmacologica della AD sono diverse e tutte mostrano un possibile utilizzo in futuro. L’impiego di metodiche di studio rigorose, quali la selezione accurata dei pazienti, l’esattezza della diagnosi e l’osservazione controllata dei risultati a lungo termine, associate ad un basso potenziale di effetti collaterali importanti,  potranno sicuramente portare a prospettive di impiego terapeutico di nuovi farmaci nella AD.
Rimane aperto infine il vasto capitolo del trattamento farmacologico e non (psicoterapia, terapia psico-sociale, educazionale e di supporto ai familiari) dei disturbi ancillari della AD, quali quelli comportamentali, l’agitazione psicomotoria, la depressione, la psicosi e le altera zioni del ritmo sonno-veglia, osservati negli stadi più avanzati della malattia, e che rappresentano spesso una sfida per lo specialista attento a valutare costantemente il rapporto tra rischi e benefici dei farmaci utilizzati.
 
 
 
 
 
 
 

 
BIBLIOGRAFIA
Antuono PG. Effectiveness and safety of velnacrine for the treatment of Alzheimer’s disease. A double-blind, placebo-controlled study. Mentane Study Group. Arch Intern Med 1995; 155:1766-1772
Bayer T. Commentary: another piece of the Alzheimer’s jigsaw. Br Med J 1999; 318: 639
Birks JS, Melzer D. The efficacy of donepezil for mild and moderate Alzheimer’s disease. In. Cochrane Collaboration ed. Cochrane Library. Issue 4. Oxford: Update Software, 1998
Cutler NR, Sramek JJ. Muscarinic M1-receptor agonists. Potential in the treatment of Alzheimer’s disease. CNS Drugs 1995; 3:467-481
Davis KL. Alzheimer’s disease: seeking new ways to preserve brain function. Geriatrics 1999; 54:42-47
Diaz-Brinton R, Yamazaki RS. Advances and challenges in the prevention and treatment of Alzheimer’s disease. Pharm Res 1998; 15:386-398
Drachman DA, Leber P. Treatment of Alzheimer’s Disease. Searching for a breakthrough, settling for less. N Engl J Med 1997; 336:1245-1247
Felician O, Sandson TA. The neurobiology and pharmacotherapy of Alzheimer’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999; 11;19-31  Flicker L. Acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Br Med J 1999; 318:615-616
Flynn BL, Theesen KA. Pharmacologic management of Alzheimer’s disease. Part III: nonsteroidal antiinflammatory drugs. Emerging protective evidence? Ann Pharmacother 1999; 33:840-849
Gauthier S. Managing expectations in the long-term treatment of Alzheimer’s disease. Gerontology 1999; 45 (Suppl 1): 33-38
Goa Kl, Benfield P. Nefiracetam. CNS Drugs 1996; 6:331-337
Grundman M, Corey-Bloom J, Thal LJ. Perspectives in clinical Alzheimer’s disease research and the development of antidementia drugs. J Neural Transm 1998; 53:255-275
Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM et al. Efficacy and safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52:700-708
Knopman D, Kahn J, Miles S. Clinical research designs for emerging treatments for Alzheimer disease: moving beyond placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998; 55:1425-1429
Moriearty PL. Transdermal delivery of cholinesterase inhibitors. CNS Drugs 1995; 4:323-334
Oken BS, Storzbach DM, Kaye JA. The  efficacy of Ginkgo biloba on cognitive function in Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1998; 55:1409-1415
Qizilbash N, Whitehead A, Higgins J et al. Cholinesterase inhibition for Alzheimer disease: a meta-analysis of the tacrine trials. Dementia Trialists’ Collaboration. JAMA 1998; 280:1777-1782
Rösler M, Anand R, Cicin-Sain A et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: international, randomised controlled trial. Br Med J 1999; 318:633-640
Sano M, Ernesto C, Thomas RG et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 1997; 336:1216-1222
Tang MX, Jacobs D, Stern Y et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet 1996; 348:429-432
Thal LJ, Ferguson JM, Mintzer J et al. A 24-week randomized trial of controlled-release physostigmine in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52:1146-1152
Williams BR. Metrifonate: a new agent for the treatment of Alzheimer’s disease. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:427-432