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"Quale rischio ho di sviluppare l’Alzheimer?". E’ questo uno fra i più frequenti interrogativi che viene posto al medico da parte dei familiari dei pazienti affetti da demenza di Alzheimer. Dovendo rispondere ad un numero ampio di lettori e non al singolo familiare con problemi specifici, la risposta deve essere obbligatoriamente articolata. Se si escludono le forme di demenza ereditarie, che riguardano solo l’1% dei dementi (vedi oltre), nel restante 99% dei casi vi è una quota del 25% per la quale è dimostrabile una familiarità generica, mentre per il restante 74% dei casi non è possibile rilevare alcun tipo di legame ereditario. Nel 25% dei casi esiste una familiarità generica; il rischio è analogo a quello del figlio di un genitore con ipertensione arteriosa o con diabete. Ossia, vi è una generica predisposizione, lievemente maggiore rispetto a quella di figli i cui genitori non sono affetti da demenza. Si tratta di un rischio che, per ora, non è quantificabile a priori.

Nella grande maggioranza dei casi, pertanto, la malattia si manifesta in modo casuale, imprevedibile, in assenza di una trasmissione genetica diretta.

Il quesito riguarda essenzialmente la malattia d Alzheimer ed altre più rare demenze degenerative quali per es. la malattia di Pick. E’ rispetto a queste malattie degenerative che la ricerca genetica degli ultimi anni e degli ultimi mesi - tale è la velocità con la quale si accrescono le nostre conoscenze - ha fornito informazioni significative rispetto al contributo della genetica.

La genetica si occupa di come le caratteristiche di un individuo (tratti normali o malattie) vengono tramandate di generazione in generazione.

Da alcuni anni è in corso nella comunità scientifica mondiale il Progetto Genoma la cui finalità consiste nel determinare il significato ed il ruolo dei geni, piccoli frammenti di cui sono costituiti i cromosomi sui quali sono "scritte" le informazioni per la produzione di sostanze utili per la crescita e la sopravvivenza. Questo ciclopico progetto ha consentito di identificare numerosissime alterazioni a carico del patrimonio genetico responsabili di malattie per le quali, in futuro, si pensa di poter intervenire correggendo il difetto all’origine, ossia a livello del singolo gene.

Anche per la malattia di Alzheimer le nostre conoscenze relative agli aspetti genetici si sono notevolmente ampliate. Oggi infatti conosciamo alcuni difetti genetici responsabili dello sviluppo di malattia di Alzheimer ed altre caratteristiche del patrimonio genetico che possono influenzare –proteggere o, al contrario, favorire- la comparsa di demenza.

Esistono due tipi fondamentali di investigazioni genetiche in caso di malattia di Alzheimer e di altre malattie che possono essere geneticamente influenzate:

Test genetici predittivi: si tratta di test genetici che sono in grado di rilevare se un soggetto sano, non affetto da malattia di Alzheimer, ha la possibilità di contrarla e con quale percentuale di probabilità (100% oppure 0%)

Nel caso della malattia di Alzheimer, circa l’ 1% dei casi è attribuibile ad un gene alterato la cui trasmissione determina il 100% di probabilità di sviluppare la malattia. Oggi conosciamo alterazioni di tre geni che determinano la comparsa di malattia di Alzheimer. Sono i geni mutati della Presenilina 1 (PS1) sul cromosona n.14, della presenilina 2 (PS2) sul cromosoma n.1, e della proteina precursore dell’amiloide (APP) localizzato sul Cromosoma n.21, che determinano un rischio del 100% di sviluppare la malattia. Abitualmente, queste forme ereditarie esordiscono in giovane età, 40-50 anni, ed hanno una chiara distribuzione familiare, ossia sono noti ai familiari casi di demenza a vari livelli generazionali. In questa circostanza il test predittivo trova giustificazione.

Tuttavia resta aperto il problema dell’età di comparsa della malattia associata a queste alterazioni genetiche.

La alterazioni a carico del gene per la proteina precursore dell’amiloide si associano ad un esordio tra i 40 e i 65 anni; quelle della Presenilina 1 tra 30 e 65 anni e quelle della Presenilina 2 tra 40 e 90 anni. Questa ampia variabilità nell’età di insorgenza della malattia diminuisce, quantomeno limita, l’utilità del test predittivo dal punto di vista del soggetto che si sottopone al test stesso.

Test genetici di rischio. Identifica, in un soggetto sano, un fattore di rischio genetico (non necessariamente un’alterazione) che può aumentare la probabilità di sviluppare la malattia. L’assenza del fattore di rischio non esclude la contrazione della malattia, cosi come la presenza non è invariabilmente associata alla comparsa della malattia. In questo ambito è stato identificato il gene della apolipoproteina E della quale esistono tre forme: E2, E3 ed E4, sotto il controllo di un gene localizzato sul cromosoma n. 14. Mentre l’E2 svolge un ruolo protettivo a livello cerebrale di fronte ad insulti di varia natura (ischemia o traumi per esempio), l’E4 svolge un ruolo opposto, contrastando o non favorendo i meccanismi di riparazione dei tessuto dopo una lesione. Questo è il motivo per il quale i soggetti portatori di E4 hanno un rischio maggiore di contrarre la malattia di Alzheimer rispetto ai portatori di E2. Non si tratta comunque di un rischio assoluto. Esistono infatti portatori di E2 che sviluppano malattia di Alzheimer e portatori di E4 che non la sviluppano. Perciò questo test ha scarso valore nella pratica clinica quotidiana, ossia nella gestione del paziente, soprattutto nel soggetto normale.